Psicodélicos: Limiar de uma Revolução Terapêutica

Neuropharmacology 236 (2023) 109610
Disponível online em 27 de maio de 2023
0028-3908/© 2023 Os Autores. Publicado por Elsevier Ltd. Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Psicodélicos: Limiar de uma Revolução Terapêutica

RESUMO

Esta Edição Especial de Neuropharmacology sobre psicodélicos oferece uma atualização oportuna e abrangente sobre os progressos realizados após a edição anterior da Neuropharmacology, “Psicodélicos: Novas Portas, Percepções Alteradas”. Notáveis avanços foram feitos na pesquisa básica e clínica sobre psicodélicos nos cinco anos desde 2018.
Em parte, baseia-se na série de seminários focados na psilocibina organizada pelo National Institutes of Health (NIH), EUA, de abril a junho de 2021, a “Série de Palestras sobre Pesquisa de Psilocibina do NIH”. Participaram especialistas de renome mundial, incluindo cientistas, médicos, psicólogos clínicos e oncologistas, além de participantes de outras disciplinas, como defesa de pacientes, direito, política científica governamental e política regulatória. Para fornecer uma perspectiva global, suas contribuições são complementadas por revisões de alguns dos mais eminentes cientistas do mundo na área.
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu duas designações de terapia inovadora para a psilocibina no tratamento da depressão resistente ao tratamento (TRD) em 2018 e transtorno depressivo maior (MDD) em 2019, bem como para o MDMA no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) em 2017. Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar o valor terapêutico da psilocibina no MDD e TRD, além de outras indicações, como ansiedade e depressão relacionadas ao câncer, anorexia, TEPT, transtornos por uso de substâncias e vários tipos de dor crônica.
Os insights dos colaboradores devem auxiliar a ciência básica e aplicada na transição dos psicodélicos do laboratório para terapias potenciais no mainstream. As implicações são globais, pois a aprovação da FDA para esses novos medicamentos aumentará o interesse e os esforços internacionais.

1. Prefácio dos Editores Convidados a “Psicodélicos: Limiar de uma Revolução Terapêutica”

Esta Edição Especial de 2023 da Neuropharmacology sobre Psicodélicos oferece uma atualização oportuna e abrangente sobre os progressos feitos nos 5 anos desde a Edição Especial anterior (Psicodélicos: Novas Portas, Percepções Alteradas) publicada pela Neuropharmacology. Não seria exagero dizer que progressos notáveis foram alcançados na pesquisa básica e clínica sobre drogas psicodélicas no período desde 2018.

Esta nova Edição Especial é amplamente baseada em uma série de seminários sobre substâncias psicodélicas com foco na psilocibina, organizada pelo National Institutes of Health (NIH) nos EUA, de 22 de abril a 10 de junho de 2021, a “Série de Palestras sobre Pesquisa de Psilocibina do NIH” (ver Editorial que acompanha por Xi et al., 2023). Participaram do evento especialistas de renome mundial na área, incluindo cientistas, médicos, psicólogos clínicos e oncologistas. Também houve participantes de disciplinas adicionais neste campo de pesquisa em rápido crescimento, incluindo aqueles que representam defesa de pacientes, direito, política científica governamental e política regulatória.

Esta Edição Especial surgiu após uma manifestação de interesse por parte do painel do programa da Série de Palestras do NIH para publicar artigos baseados nas palestras, devidamente atualizados para o jornal. Para fornecer uma perspectiva global sobre o status da pesquisa e desenvolvimento de psicodélicos, as contribuições da Série de Palestras do NIH foram complementadas por revisões convidadas, escritas por alguns dos mais eminentes cientistas do mundo na área.

Até o momento, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu duas designações de terapia inovadora para a psilocibina: uma para a depressão resistente ao tratamento (TRD) em 2018 e uma segunda para o transtorno depressivo maior (MDD) em 2019, além do MDMA para o tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) em 2017. Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar o valor terapêutico da psilocibina não apenas no MDD e TRD, mas também em outras indicações, como ansiedade e depressão relacionadas ao câncer, anorexia, TEPT, transtornos por uso de substâncias e vários tipos de dor crônica.

Os novos conhecimentos contidos na coleção de revisões especializadas nesta Edição Especial têm o objetivo de fornecer uma avaliação clara e crítica dos avanços e desafios no desenvolvimento de drogas psicodélicas. Os insights dos colaboradores foram projetados para auxiliar a ciência básica e aplicada na transição das drogas psicodélicas do laboratório para terapias potenciais no mainstream, com base nas estratégias que provavelmente serão inicialmente avaliadas nos EUA. As implicações são globais, pois a aprovação pela FDA de novos medicamentos à base de psicodélicos inevitavelmente aumentará o interesse e os esforços internacionais.

As revisões nesta Edição Especial estão divididas em seções que abrangem, primeiramente, Política, Ética e Questões Legais, Aspectos Regulatórios do Desenvolvimento de Medicamentos, Pesquisa Básica, Pesquisa Clínica e Aplicações Terapêuticas.

2. Política, Ética e Questões Legais

A seção começa com uma revisão de Belouin et al. (2022) sobre o conjunto de considerações políticas que precisam ser abordadas para permitir o acesso equitativo a medicamentos psicodélicos, caso eles se tornem disponíveis para os pacientes. Psilocibina e MDMA podem receber aprovação completa da FDA dentro de alguns anos, com submissões regulatórias semelhantes sendo simultaneamente consideradas em vários outros países. Os autores discutem o uso seguro e ético dos psicodélicos em relação aos padrões de prática, proteção do consumidor, desenvolvimento de padrões de dados, salvaguarda do acesso e educação comunitária, em antecipação às decisões potenciais da FDA sobre o uso de drogas psicodélicas como contribuintes essenciais para terapias inovadoras de saúde mental. Dada a complexidade dos problemas, os autores discutem como uma estrutura de redução de danos “do mundo real” poderia ser co-criada através de uma parceria público-privada patrocinada pelo governo, onde os interessados se envolveriam para desenvolver e disseminar as melhores práticas e políticas para promover e proteger a saúde pública.

O uso seguro da psicoterapia facilitada pela psilocibina em populações vulneráveis é considerado por Ortiz et al. (2022). Populações vulneráveis suportam uma carga desproporcional de problemas de saúde mental, mas têm sido amplamente negligenciadas na literatura clínica sobre psilocibina. Os autores abordam essas preocupações detalhando os desafios e as oportunidades de se avaliar a psicoterapia facilitada pela psilocibina em tais populações, incluindo estratégias de recrutamento, comunicação apropriada e avaliação dos efeitos subjetivos, construção de alianças terapêuticas, competência multicultural e designs de estudo flexíveis.

Novas questões éticas e políticas que precisam ser empregadas para o uso de psicodélicos em indicações psiquiátricas são criticamente discutidas por Smith e Appelbaum (2022). O uso de psicodélicos clássicos como produtos farmacêuticos licenciados levanta inúmeros desafios éticos e políticos em relação às limitações atuais da base de evidências sobre o uso desses potentes compostos farmacológicos. Essas questões são influenciadas pelas propriedades psicoativas dos psicodélicos, o uso anterior em ambientes não regulamentados, a rápida comercialização e os meios e a velocidade com que eles estão sendo transferidos de drogas controladas da Classe 1 nos EUA para o uso legalizado.

A psilocibina é a mais pesquisada dos psicodélicos clássicos e também a mais avançada em termos de progresso no desenvolvimento clínico e no processo de aprovação de medicamentos da FDA. Marks (2022) descreve e discute criticamente as complexidades legais que acompanharão o lançamento da psilocibina nos EUA como um produto farmacêutico licenciado. Cobre a legislação estadual e local sobre psicodélicos em 5 categorias amplas: descriminalização, uso adulto apoiado, uso médico, pesquisa clínica e análise de políticas.

Sensacionalismo, exagero e desinformação sobre o uso de psicodélicos nas mídias sociais e convencionais são uma realidade. Sellers e Romach (2023) escreveram uma crítica contundente detalhando os briefings frequentemente enganosos dados por desenvolvedores de drogas e plataformas de mídia social que exageram os benefícios e minimizam os problemas que os psicodélicos encontraram no desenvolvimento clínico. Os autores também postulam que pode ser viável contornar muitos dos desafios científicos, clínicos e regulatórios associados ao uso de doses altas de psicodélicos por meio de regimes de tratamento com doses baixas ou microdoses. Além disso, essas opções de tratamento seriam logisticamente mais simples e mais econômicas do que o modelo de psicoterapia intensiva em dose alta, aumentando, assim, a disponibilidade das terapias psicodélicas para todas as pessoas que precisam de tratamento.

3. Descoberta e Desenvolvimento de Medicamentos

Compostos psicodélicos de fontes naturais têm sido empregados em práticas de cura tradicionais por séculos, e sua transição para o desenvolvimento farmacêutico convencional proporcionou uma rota acelerada para a aprovação e comercialização de medicamentos. Por exemplo, a FDA determinou que algumas substâncias psicodélicas clássicas (como LSD, psilocibina e MDMA), que foram extensivamente avaliadas em experimentos com animais, experiência clínica e estudos epidemiológicos, podem dispensar a necessidade de realizar novos estudos dedicados ao abuso de substâncias (Calderon et al., 2022). No entanto, existem preocupações de segurança bem estabelecidas associadas aos psicodélicos clássicos que precisarão ser abordadas no desenvolvimento da próxima geração de psicodélicos para uso médico. David Heal et al. (2022) discutem abordagens experimentais não clínicas para detectar as propriedades psicodélicas de novos compostos e prever sua eficácia em ensaios clínicos. Eles descrevem procedimentos de triagem para avaliar os riscos de segurança e toxicidade que esses candidatos a medicamentos podem representar para humanos durante o desenvolvimento clínico e posteriormente, quando comercializados, além de avaliar seu potencial de abuso e dependência.

Essa discussão é complementada pela revisão sobre considerações na avaliação do potencial de abuso de psicodélicos clássicos durante o desenvolvimento de medicamentos, de Calderon et al. (2022). Esses compostos psicodélicos foram colocados na Classe I quando a Lei de Substâncias Controladas dos EUA (CSA) foi introduzida em 1970, porque presumiu-se que eles tinham alto potencial de abuso e não possuíam uso terapêutico estabelecido (Henningfield et al., 2022). A revisão de Calderon et al. (2022) detalha as informações experimentais que serão necessárias para apoiar uma recomendação para reclassificar essas substâncias psicodélicas para categorias de controle de drogas menos restritivas, caso alguma delas receba aprovação da FDA.

Jack Henningfield reuniu um grupo de eminentes pesquisadores científicos, clínicos e desenvolvedores de medicamentos de instituições acadêmicas de destaque, dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e da Administração de Serviços de Abuso de Substâncias e Saúde Mental (SAMHSA) para fornecer uma avaliação holística do potencial de abuso de substâncias psicodélicas ao considerar a submissão de Novos Pedidos de Medicamentos (NDAs) e as implicações para a Classificação da CSA pela FDA (Henningfield et al., 2022). Os autores também avaliam criticamente as implicações da CSA para a pesquisa e o desenvolvimento farmacêutico, o caminho para a aprovação de medicamentos psicodélicos e sua subsequente reclassificação da Classe I de substâncias controladas nos EUA. Estudos sobre o potencial de abuso humano, normalmente empregados no desenvolvimento de drogas para o sistema nervoso central (SNC), podem ser problemáticos para novos candidatos a medicamentos psicodélicos com efeitos alucinógenos poderosos, e estratégias alternativas são descritas.

4. Pesquisa Básica

Wulff et al. (2023) revisaram os modelos pré-clínicos e abordagens experimentais usados para explorar as potenciais ações neurobiológicas das drogas psicodélicas. As descobertas oferecem insights sobre os possíveis mecanismos que sustentam seus efeitos farmacológicos imediatos, incluindo alvos receptores e a ativação de várias cascatas de sinalização subsequentes. Eles fazem suposições sobre os processos biológicos responsáveis pela melhora duradoura dos sintomas induzida pelos psicodélicos. Mediadores potenciais incluem mudanças na estrutura e função sináptica, conectividade de rede, expressão genética e supressão de inflamação. Uma compreensão mecanicista aprimorada das ações das drogas psicodélicas ajudará em seu desenvolvimento para várias indicações terapêuticas.

Dado que a serotonina é geralmente considerada como produtora de efeitos pró-inflamatórios, as propriedades anti-inflamatórias altamente potentes de certas moléculas psicodélicas são um dos grandes enigmas da natureza. Charles Nichols (2022) descreve a descoberta inicial, feita por seu grupo de pesquisa, de que psicodélicos específicos são potentes agentes anti-inflamatórios e imunomoduladores em tecidos periféricos. O autor propõe que essas moléculas psicodélicas representam uma nova classe de compostos anti-inflamatórios que serão poupadores de esteróides e eficazes em níveis subcomportamentais, com potencial para tratar uma variedade de doenças inflamatórias.

A mescalina derivada do cacto de peiote tem sido usada em cerimônias tradicionais há mais de 5000 anos. Embora a mescalina seja um dos alucinógenos mais antigos conhecidos, é um psicodélico relativamente pouco pesquisado e negligenciado. Vamvakopolou et al. (2022) abordam essa lacuna com uma revisão das descobertas de pesquisas pré-clínicas e clínicas, descrevendo a farmacologia da mescalina, além de seus efeitos comportamentais e psicotrópicos.

5. Pesquisa Clínica

Drogas psicodélicas podem anunciar uma revolução na maneira como a farmacoterapia é usada na psiquiatria e em várias indicações não psiquiátricas. O fato de que psicodélicos naturais têm sido ingeridos por humanos há milênios e extensivamente pesquisados em laboratórios criou a falsa crença de que entendemos tudo o que é importante sobre esses compostos, quando na realidade, não entendemos. David Nutt e seus colegas (2022) avaliam as drogas psicodélicas como agentes terapêuticos em termos de conhecimentos atuais e direções futuras para a pesquisa. Evidências crescentes de eficácia transdiagnóstica estão provocando uma reavaliação das abordagens atuais de diagnóstico e específicas de sintomas na psiquiatria. Os autores fazem um alerta sobre o consequente investimento em larga escala nessa área e a expansão das empresas farmacêuticas. Eles enfatizam a necessidade de pesquisas adicionais confiáveis para definir os efeitos neurobiológicos dos psicodélicos clássicos e o desenvolvimento de uma nova geração melhorada de drogas psicodélicas.

Embora ainda não haja um consenso geral sobre os mecanismos cerebrais subjacentes aos complexos efeitos dos psicodélicos, as hipóteses têm se concentrado principalmente nas ações dessas drogas para redefinir as conexões neurais nas áreas superiores do cérebro. Aquil e Roseman (2022) adotaram uma abordagem diferente e discutem a importância das dimensões sensoriais na dinâmica cerebral, na experiência e nos efeitos terapêuticos dos psicodélicos. Os autores apresentam evidências de estudos de neuroimagem, farmacologia e psicologia clínica em que as alterações sensoriais induzidas por psicodélicos desempenham um papel fundamental na determinação da experiência psicodélica e dos resultados terapêuticos, e não são meramente “subprodutos epifenomenais”.

Toda coleção de artigos de revisão precisa de pelo menos uma ideia provocadora e revolucionária para impulsionar o progresso no campo. Robin Carhart-Harris et al. (2022) apresentaram uma hipótese altamente inovadora sobre canalização, plasticidade na psicopatologia e o mecanismo terapêutico dos psicodélicos. Os autores diferenciam entre dois tipos de plasticidade, uma inicial, ‘TEMP’ para Plasticidade Mediada por Temperatura ou Entropia, e ‘canalização’ (referindo-se à estabilização fenotípica). Neste artigo, eles propõem que os fenótipos ‘patológicos’ se desenvolvem por mecanismos de canalização como respostas à adversidade e ao estresse associado ou disforia. Eles sugerem que TEMP, juntamente com suporte psicológico, pode se opor à canalização enraizada.

6. Aplicações Terapêuticas

Zia et al. (2023) discutem as pesquisas iniciais para determinar se os psicodélicos podem ser benéficos no tratamento de condições de dor crônica. A dor crônica é debilitante e afeta negativamente a vida de uma grande parte da população. Além disso, muitas vezes não responde a analgésicos e medicamentos anti-inflamatórios não esteroides. A proposta dos autores é uma abordagem mais holística para o manejo da dor crônica, incluindo intervenções biopsicossociais para tratar componentes emocionais, psicológicos e funcionais da condição. As estratégias incluem áreas-chave de pesquisa necessárias para responder à questão de saber se os compostos psicodélicos têm benefício suficiente na dor crônica para obter aprovação pelas autoridades regulatórias.

Em seu comentário, Schindler (2022) resume as evidências sobre os efeitos terapêuticos das drogas psicodélicas no tratamento de dores de cabeça e distúrbios de dor crônica. A atenção se concentra nos efeitos preventivos, dados os reduções duradouras e únicas na carga da doença após dosagens limitadas de drogas psicodélicas em comparação com os tratamentos convencionais. Os resultados do primeiro estudo clínico controlado de um psicodélico para tratar a enxaqueca são discutidos, incluindo as limitações do ensaio. A sobreposição entre as ações das drogas psicodélicas e a patologia neurobiológica nas dores de cabeça e distúrbios de dor crônica também é abordada, enfatizando a importância de distinguir entre os efeitos agudos e de longo prazo. Questões de segurança também são cobertas, com destaque para o contraste entre o uso histórico de psicodélicos e os métodos mais recentes de autoadministração não testados.

Ross et al. (2022) discutem o uso de drogas psicodélicas como adjuvantes à psicoterapia para tratar o sofrimento psiquiátrico e existencial em condições de risco de vida e no estágio terminal da vida. Os tratamentos atualmente usados nessas populações de pacientes, incluindo medicação e psicoterapia, têm eficácia limitada. Os autores revisam os resultados de eficácia da primeira e segunda ondas de pesquisa sobre psicodélicos e comentam sobre as direções futuras para pesquisa e implementação.

7. Conclusões

O período de 5 anos após nossa Edição Especial anterior sobre Psicodélicos testemunhou um aumento exponencial na pesquisa sobre os psicodélicos, acompanhado por níveis sem precedentes de investimento de capital de risco nesta longa maratona para trazer os psicodélicos clássicos para uso clínico aprovado. Os colaboradores desta Edição Especial forneceram uma visão valiosa e abrangente deste campo em rápida evolução da pesquisa farmacológica. Os Editores gostariam de agradecer a todos os autores por seu tempo, esforço e excelentes contribuições.

Editores: David J. Heal, Sharon L. Smith, Sean J. Belouin e Jack E. Henningfield.

Declaração de Interesses e Isenções

David Heal e Sharon Smith são acionistas e empregados da DevelRx Ltd. A DevelRx fornece consultoria em descoberta e desenvolvimento de medicamentos para tratar distúrbios psiquiátricos, neurológicos e metabólicos. Eles são especializados em aconselhar empresas farmacêuticas sobre avaliações de abuso e dependência de drogas e preparam submissões regulatórias. A DevelRx também orienta sobre o desenvolvimento e a aprovação de psicodélicos e outros produtos naturais como novos tratamentos terapêuticos. O professor David Heal e a Dra. Sharon Smith não receberam suporte financeiro externo para a redação deste artigo, e nenhum interesse comercial externo teve qualquer influência.

Jack Henningfield é empregado da PinneyAssociates, Inc., que fornece suporte científico e regulatório para novos pedidos de medicamentos (NDAs) e programas de gerenciamento de risco para uma ampla gama de substâncias e produtos que atuam no sistema nervoso central, incluindo substâncias psicodélicas, novas entidades químicas e formulações alternativas e rotas de administração, bem como notificações de ingredientes dietéticos, avaliação de canabinoides e produtos de tabaco/nicotina não combustíveis para regulação pela FDA. O Dr. Henningfield não recebeu suporte financeiro externo para a redação deste artigo, e nenhum interesse comercial externo teve qualquer influência.

Sean Belouin não tem conflitos de interesses a declarar. As opiniões, visões e conteúdo desta publicação são dos autores CAPT Sean J. Belouin et al. e não refletem necessariamente as opiniões, visões ou políticas do Serviço Público de Saúde dos EUA, do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, da Administração de Serviços de Abuso de Substâncias e Saúde Mental (SAMHSA), dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), da Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA), dos Centros de Medicare e Medicaid (CMS), do Departamento de Justiça dos EUA, da Agência de Controle de Drogas (DEA), do Departamento de Defesa dos EUA, do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA e/ou da Organização Mundial da Saúde (OMS).

Referências

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Carhart-Harris, R.L., Chandaria, S., Erritzoe, D.E., Gazzaley, A., Girn, M., Kettner, H., Mediano, P.A.M., Nutt, D.J., Rosas, F.E., Roseman, L., Timmermann, C., Weiss, B., Zeifman, R.J., Friston, K.J., 2022. Canalização e plasticidade na psicopatologia. Neuropharmacology 226, 109398. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.109398. Publicado em 27 de dezembro de 2022.

Heal, D.J., Gosden, J., Smith, S.L., Atterwill, C.K., 2022. Estratégias experimentais para descobrir e desenvolver a próxima geração de psicodélicos e entactógenos como medicamentos. Neuropharmacology 225, 109375. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.109375. Publicado em 16 de dezembro de 2022.

Henningfield, J.E., Coe, M.A., Griffiths, R.R., Belouin, S.J., Berger, A., Coker, A.R., Comer, S.D., Heal, D.J., Hendricks, P.S., Nichols, C.D., Sapienza, F., Vocci, F.J., Zia, F.Z., 2022. Pesquisa de avaliação do potencial de abuso de drogas psicodélicas para novos pedidos de medicamentos e agendamento de substâncias controladas pela Lei. Neuropharmacology 218, 109220. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.109220. Publicado em 17 de agosto de 2022.