O futuro da medicina psicodélica será de drogas que você nunca ouviu falar!

O futuro da medicina psicodélica será de drogas que você nunca ouviu falar
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cientistas estão projetando novas drogas psicodélicas que ainda não existem, que podem ter efeitos que ninguém ainda pode descrever.

No livro de 1990 de Alexander Shulgin, PiHKAL: A Chemical Love Story, o químico descreveu centenas de novos compostos químicos que ele inventou e testou em si mesmo, em sua esposa Ann e em seus amigos.

Inspirado em drogas psicodélicas como LSD, cogumelos psilocibina e mescalina, Shulgin dedicou-se a descobrir moléculas com efeitos anteriormente desconhecidos no corpo e na mente humanos. (Ele também é conhecido por apresentar uma síntese mais fácil de MDMA em 1976.)

Depois de consumir um composto que ele chamou de 39 2C-T, Shulgin escreveu: “A poesia era uma coisa fácil e natural. Tanto a leitura dele quanto a escrita dele. Este é um substituto potencial do MDMA, pois abre as coisas, mas não faz nada para atrapalhar. ”

Outro, apelidado de 41 2C-T-4, levou a “pés frios persistentes e um estômago incerto ao se movimentar”. 43 2C-T-7 era “muito parecido com mescalina, mas menos brilhante”. Algumas horas depois de tomar 58 DMMDA, Shulgin comeu uma maçã. “Talvez minha boca não tenha funcionado direito. A maçã era incrivelmente barulhenta”, escreveu ele.

Em 1994, quatro anos após a publicação de PiHKAL, a Drug Enforcement Administration (DEA) invadiu o laboratório de Shulgin, multou-o em US$ 25.000 e revogou seu número de registro na DEA. Agora, quase 30 anos depois, o interesse em mexer com compostos psicoativos está ressurgindo – e tem uma legitimidade totalmente nova.

Um subproduto do chamado “renascimento psicodélico” – o boom da pesquisa sobre compostos psicodélicos como uma possível opção de tratamento para condições de saúde mental – é que empresas e pesquisadores começaram de novo com a descoberta de drogas para moléculas semelhantes a compostos psicodélicos, interagem com receptores semelhantes no cérebro, ou criar alterações cerebrais semelhantes. Das muitas empresas surgindo no setor psicodélico, um grande número não está mais se concentrando nas drogas com as quais os entusiastas estão familiarizados.

Em vez disso, eles têm a intenção de criar moléculas análogas e novas que visam melhorar os psicodélicos clássicos. (Um “análogo” é uma molécula que tem uma estrutura semelhante a uma pré-existente, mas é diferente dela de alguma forma; um composto “novo” é uma molécula que é completamente diferente estruturalmente.)

Imagine uma droga parecida com a psilocibina, mas sem dores de estômago, sem risco para o coração e com uma viagem que dura apenas duas horas. Ou uma droga semelhante ao MDMA com propriedades menos estimulantes e sem acúmulo de tolerância. Ou, que tal uma droga que não tem efeito alucinógeno, mas ainda pode induzir a neuroplasticidade que os psicodélicos parecem provocar?

Estas são promessas sublimes. A descoberta de medicamentos é um trabalho difícil, e só porque a hipótese de uma estrutura molecular funcionar de uma maneira no corpo não significa que ela o faça. Muitos não são vendidos com base na premissa: em junho passado, Rick Doblin, fundador da Associação Multidisciplinar de Estudos Psicodélicos (MAPS), disse à Forbes que os compostos psicodélicos não psicodélicos eram um sonho “falso”. E um cínico pode se perguntar se a ambição de criar novas moléculas, que são muito mais fáceis de proteger como propriedade intelectual, é consequência do campo psicodélico ser dominado por produtos naturais conhecidos, que são mais difíceis de patentear.

Mas os pesquisadores que apresentam essas moléculas dizem que seu trabalho é necessário – que essas moléculas aumentarão o acesso e a escalabilidade de drogas e tratamentos psicodélicos. O que é certo é que o futuro da medicina psicodélica eventualmente incluirá tanto as drogas que já conhecemos quanto toda uma frota de segunda (e terceira e quarta) geração.

“Centenas, senão milhares, de experimentos estão acontecendo em empresas e instituições de pesquisa”, disse Suran Goonatilake, cofundador da 19 April Discovery Inc. e professor visitante do Centro de Inteligência Artificial da University College London. “É quase como se agora tivéssemos essa permissão para inovar em torno de classes inteiras de receptores que ignoramos.”

Existem alguns alvos comuns quando se trata de modificar drogas psicodélicas: Tentar se livrar de efeitos colaterais indesejados, como distúrbios gastrointestinais ou riscos cardiovasculares; encurtando as viagens; e até mesmo removendo completamente as propriedades alucinógenas.

Muitos desses compostos já estão em desenvolvimento. A Mindset Pharma, uma empresa sediada no Canadá, está trabalhando em análogos da psilocibina que podem levar a uma viagem muito mais curta, além de serem cinco a 10 vezes mais potentes que a psilocibina. Outro grupo de seus compostos potenciais faria o oposto: eles mostraram preliminarmente menor potência e maior duração. Joseph Araujo, diretor científico da Mindset Pharma, disse que prevê que o último medicamento seja para pessoas que não querem um forte efeito alucinógeno – a parte “viagem” da experiência que pode incluir efeitos visuais ou auditivos.

A empresa Tactogen está tentando desenvolver novas versões “mais suaves” do MDMA que não estão associadas ao aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial, o que pode torná-lo uma opção melhor para pessoas que não têm sistemas cardiovasculares saudáveis.

Ron Aung-Din, consultor médico clínico da Pyscheceutical, disse ao Pharmacy Times sobre uma abordagem de administração de drogas psicodélicas que evitou a corrente sanguínea por meio da aplicação de “um creme ou um adesivo na parte de trás do pescoço da linha do cabelo, onde havia são terminações nervosas livres na pele sob a superfície, que vão direto para o cérebro.”

A ideia básica é que os compostos com os quais estamos familiarizados não são os melhores que podem ser, disse Joseph Tucker, diretor executivo da Enveric Biosciences. Tucker ajudou a criar um “Psibriário” na empresa MagicMed Industries, que era um grande portfólio de novas moléculas inspiradas na natureza, mas modificadas. Foi então adquirido pela Enveric.

Muitos de nossos medicamentos atuais já foram inspirados em plantas, então esse processo não é inédito. Quando sentimos pequenas dores, tomamos analgésicos de venda livre; não trituramos casca de salgueiro – o produto natural do qual uma droga como a aspirina é derivada.

Mas no caso dos psicodélicos, é um pipeline de drogas que foi amplamente ignorado pela indústria farmacêutica até agora. “É um renascimento na farmacologia que nos últimos 10 a 15 anos não foi tão ativa”, disse James Lanthier, diretor executivo da Mindset Pharma.

Algumas drogas potenciais tentarão remover completamente a parte alucinógena dos psicodélicos. David Olson, neurocientista químico da Universidade da Califórnia Davis, e seus colegas publicaram vários artigos sobre compostos não alucinógenos que ele chamou de “psicoplastógenos”. Olson acha que os psicodélicos promovem a neuroplasticidade em uma parte do cérebro chamada córtex pré-frontal, o que contribui para resultados positivos. Com base nessa teoria, eles estão desenvolvendo compostos que mantêm essa plasticidade, mas removem a viagem.

A Delix Therapeutics, onde Olson é o diretor de inovação, levantou milhões para desenvolver a pesquisa acadêmica de Olson. Até agora, tem uma biblioteca de quase 1.000 compostos, alguns dos quais começarão a ser testados no próximo ano.

Em uma abordagem oposta, a empresa Mindstate Design Labs está deliberadamente aprimorando o lado experimental dos psicodélicos. Um de seus projetos envolve a tentativa de produzir de forma confiável o estado de “ilimitação oceânica” ou perda do ego. Mas eles querem ir além disso para explorar compostos que trazem estados desconhecidos.

“Os compostos [psicodélicos atuais] são exatamente o que estava disponível”, disse Dillan DiNardo, CEO da Mindstate. “E as experiências associadas a esses compostos são exatamente o que estava disponível. De forma alguma é o escopo completo dos estados alterados de consciência que são possíveis.”

Respiração Holotrópica: Induzindo um Estado Psicodélico sem Psicodélicos
Respiração Holotrópica: Induzindo um Estado Psicodélico sem Psicodélicos

Novos compostos, teoricamente, poderiam produzir experiências que as pessoas nunca tiveram antes. Isso é um desafio em termos de descrevê-los e até mesmo determinar se você descobriu algo novo. “Teremos que desenvolver as escalas de avaliação validadas para poder capturar a natureza da experiência e a intensidade”, disse DiNardo.

Há tanto espaço inexplorado, disse Goonatilake, que ele está recorrendo à inteligência artificial para sondar os limites do que é possível. Sua empresa, April 19 Discovery, está usando IA inspirada na “máquina de solução de problemas mais criativa e melhor da natureza” — a evolução.

A evolução combina informações genéticas dos pais para criar variabilidade e mutações. Se o resultado for algo mais adequado para sobreviver em seu ambiente, ele sobreviverá mais e transmitirá certas características para a próxima geração. O que Goonatilake faz acontece inteiramente em um computador: um algoritmo representa estruturas moleculares, então pega partes delas e as troca para criar algo novo.

Como prova de princípio, ele aplicou esse método evolucionário a quatro compostos: LSD, DMT, psilocina e mescalina, os mesmos quatro compostos que Alexander Shulgin teve como base para trabalhar por mais de 30 anos.

Durante o período de uma semana, o algoritmo descobriu 197 dos 230 compostos que Shulgin publicou. “A descoberta de drogas é, em geral, um jogo para evitar becos sem saída”, disse Goonatilake. “Isso comprimiu, neste caso, algo como 30 anos de trabalho em uma semana.”

Por que precisamos de novos compostos? Mesmo que os psicodélicos que já conhecemos sejam muito eficazes, eles podem ser entregues apenas a uma pequena parcela de pessoas. Já existe um debate saudável sobre se o componente experiencial de uma droga psicodélica é necessário ou crítico para um tratamento de saúde mental.

Chuck Raison, professor da Escola de Ecologia Humana da Universidade de Wisconsin-Madison e diretor de pesquisa clínica e translacional do Usona Institute, disse à VICE em 2019: “A menos que os efeitos psicodélicos sejam o mecanismo pelo qual essas drogas funcionam, mais cedo ou mais tarde mais tarde, essas drogas não terão efeitos psicodélicos”.

Isso se deve à quantidade significativa de suporte terapêutico necessário antes, durante e após um tratamento psicodélico. Mesmo um medicamento menos eficaz disponível para muito mais pessoas poderia ter um impacto maior, disse Olson.

“Quando penso no paciente médio, tento pensar em minha mãe”, disse Jason Wallach, químico medicinal da Universidade de Ciências da Filadélfia e chefe da empresa de saúde mental Compass Pathways’ Discovery Center. “Se ela tivesse que tomar esse medicamento, o que eu desejaria para ela como um composto ideal e uma experiência ideal?”

Existem indicações potenciais para compostos do tipo psicodélico em que os pacientes podem não estar interessados ​​em efeitos alucinógenos, como aqueles com cefaleia em salvas ou dor crônica. Pessoas com transtornos psicóticos estão atualmente excluídas de tratamentos psicodélicos, mas um composto futuro poderia representar menos risco para essa população, talvez eliminando o componente alucinógeno.

Olson não acha que serão novos compostos ou os psicodélicos já existentes, mas ambos. Pode ser que o caso individual de uma pessoa determine se ela tenta primeiro um composto não alucinógeno. Então, se não funcionar, uma pessoa pode mudar para outros compostos que retêm o componente experiencial.

“Começamos com os compostos que temos, e eles serão transferidos para a clínica e ajudarão os pacientes o mais rápido possível”, disse Olson. “Mas eles serão substituídos por coisas que são melhores do que isso.”

Até mesmo empresas conhecidas por seu trabalho com psicodélicos clássicos estão investindo em novos compostos. Em setembro do ano passado, a Compass Pathways anunciou que comprou um “portfólio IP de novos compostos psicodélicos e pró-drogas”.

A Compass Pathways iniciou o Discovery Center em 2020 e o ex-jornalista da VICE Hamilton Morris recentemente se juntou à Compass como consultor em tempo integral, trabalhando principalmente com Wallach em novas moléculas. O Discovery Center está focado em compostos novos e análogos que poderiam um dia ser drogas do Sistema Nervoso Central (SNC).

A Awakn Life Sciences, que está fazendo pesquisas com MDMA e abrindo clínicas de terapia assistida por cetamina, está desenvolvendo novos compostos semelhantes ao MDMA que duram menos tempo do que o MDMA, permitindo sessões de terapia mais curtas. De acordo com seu site, possui patentes registradas para vários compostos e planeja iniciar testes em humanos em 2024.

A Field Trip Health anunciou recentemente que os primeiros estudos de sua família de novos compostos mostram que ele tem um tempo de duração de duas a quatro horas, menor que a psilocibina e o MDMA. Florian Brand, CEO e cofundador da Atai Life Sciences, disse à Forbes no ano passado que “acreditamos que você não precisa de uma experiência psicodélica de 12 horas, como com LSD, e a experiência de 15 minutos de 5-MeO-DMT, é potencialmente muito curto. Acreditamos que o ponto ideal da janela de tratamento está em algum lugar no meio.” No final de 2021, a Atai anunciou o lançamento da “TryptageniX”, uma nova empresa de plataforma que “adotará uma abordagem de bioprospecção para desenvolver novas entidades químicas protegidas por patentes inacessíveis por meios químicos convencionais”.

 

Mas há outro benefício em criar um novo composto além de escalabilidade e acesso: você pode obter uma patente para ele. O comunicado de imprensa da Atai disse isso explicitamente, que o TryptageniX “se concentrará na geração de propriedade intelectual”. As patentes são concedidas para invenções que são novas e não óbvias, e embora tenha havido muito debate sobre se as configurações e usos de psicodélicos já conhecidos podem ser possuídos, surge algo novo que preocupa.

Isso leva a questões importantes: o foco e o marketing desses novos compostos serão exagerados devido à sua capacidade de se tornarem IP? Os medicamentos exigem uma quantia substancial de dinheiro para serem desenvolvidos, e as patentes podem ajudar a garantir os fundos para isso. Mas se um novo composto não tem melhorias significativas, mas é lançado no mercado porque pode ser adquirido e ganhar dinheiro, valeu a pena inventá-lo?

Um capitalista de risco psicodélico twittou recentemente, em resposta ao anúncio de Atai de uma nova versão da cetamina: “O ano é 2050. Existem 300 isômeros diferentes de cetamina aprovados para uso clínico. A população está totalmente sedada. A revolta dos robôs começa.”

As drogas “me-too” são drogas muito semelhantes a outras no mercado. No momento, se alguém recebe um antidepressivo nos EUA, há sete para escolher. Algo semelhante pode acontecer com drogas psicodélicas, onde os pacientes terão que determinar qual das muitas drogas funciona melhor para eles.

As drogas me-too podem receber críticas por imitar o que as drogas pré-existentes já fazem, disse Wallach. Mas ele acha que pode haver valor neles. Uma vez que um medicamento me-too é usado na clínica, é possível que seja mais adequado para uma determinada população de pacientes ou comece a ser usado off-label para outra indicação. “Até certo ponto, se alguém puder demonstrar segurança e eficácia, acho que quanto mais, melhor”, disse Wallach. “Obviamente, há um limite para isso, mas acho que aprendemos muito nesse processo e estaremos melhor.”

Matt Baggott, neurocientista e cofundador e CEO da Tactogen, disse que não acredita que haja um limite infinito para o número de novas moléculas que serão produzidas – tanto cientificamente quanto economicamente.

“Acho que vamos chegar a um ponto em que não fará sentido financeiro para as empresas continuarem a desenvolver produtos”, disse ele. “Muitos dos pedidos de patente que você ouve ou lê, eu acho, são realmente projetados para garantir o tipo de capacidade de operação da empresa.”

Os envolvidos neste trabalho insistiram que não se trata de uma apropriação de terras de patentes. “Não acreditamos filosoficamente em tentar patentear uma molécula antiga se você não fez nada com ela e nem identificou um novo uso para ela”, disse Tucker.

Ainda está para ser determinado quanto custará esses tipos de medicamentos e se eles serão cobertos pelo seguro, juntamente com qualquer terapia que possa precisar acompanhá-los. Outra incógnita é como cada um desses novos compostos pode ser agendado pela DEA e a quais leis eles serão obrigados. A DEA está avaliando continuamente se novas moléculas devem ser uma substância controlada ou não, e isso será determinado caso a caso.

Na semana passada, a DEA anunciou uma nova programação de cinco alucinógenos de triptamina. A nova droga da Field Trip é uma pró-droga de um desses compostos, o que significa que “isso adicionará alguns papéis e atrasos aos seus esforços nos EUA”, como Baggott twittou.

Deixando de lado o agendamento da DEA, a segurança de todas essas moléculas terá que ser testada – e existe o risco de que o desenvolvimento (e publicação) de novos compostos os leve a vazar para o espaço recreativo.

Em 2011, o químico David Nichols escreveu na Nature sobre quando soube que pessoas haviam morrido tomando compostos que ele havia inventado em laboratório, que não haviam sido testados quanto à segurança em humanos.

Nichols vinha trabalhando com MDMA e moléculas com estruturas semelhantes. Uma delas era a 4-metiltioanfetamina, ou MTA, que inibia uma enzima que degrada a serotonina. Entre 1992 e 1997, Nichols e seus colegas publicaram três artigos sobre MTA em ratos – um dos quais sugeria que o MTA poderia ter potencial como tratamento para depressão.

 

“Sem meu conhecimento, o MTA foi sintetizado por outros e transformado em tablets chamados, apropriadamente, de ‘flatliners’”, escreveu Nichols. “Algumas pessoas que os levaram morreram.” Em 2002, havia seis mortes associadas à droga.

Wallach disse que o status ilegal das drogas contribui para essas preocupações de segurança. Quando as pessoas não têm acesso seguro a drogas recreativas, elas correm mais risco de comprar ou tomar acidentalmente um novo composto.

“E se uma substância que parece inócua for comercializada e se tornar muito popular na cena da dança, mas milhões de usuários desenvolverem um tipo incomum de dano renal que se mostra irreversível e difícil de tratar, ou mesmo com risco de vida ou fatal?” escreveu Nichols. “Isso seria um desastre de imensas proporções. Essa questão, que nunca fez parte do meu foco de pesquisa, agora me persegue.”

Não é uma garantia de que todos esses novos compostos funcionarão; nove em cada 10 medicamentos não conseguem passar pelo pipeline de descoberta de medicamentos.

Mas as moléculas propostas levantam questões interessantes para as quais não temos respostas. Quão importante é a experiência da droga? Quão crítico é o período de tempo? Mais neuroplasticidade é sempre uma coisa boa?

“Tenho opiniões divergentes sobre isso, para ser honesto com você”, disse Nick Cozzi, farmacologista e fundador do Alexander Shulgin Research Institute. “Sei que há interesse em alto rendimento” (com o que ele quis dizer entregar tratamento a muitas pessoas o mais rápido possível). “Na medida em que uma experiência curta favorece o alto rendimento, não tenho certeza se isso é bom ou não.”

Existem maneiras de encurtar uma experiência psicodélica para testá-la, sem apresentar algo novo, apontou Manoj Doss, neuropsicofarmacologista cognitivo da Universidade Johns Hopkins; uma pessoa pode receber uma droga que interrompe a interação de um psicodélico com certos receptores cerebrais.

E só porque uma molécula é semelhante a outra não garante que produzirá os mesmos efeitos no corpo. Uma droga para tratar sintomas como náusea, chamada ondansetron, interage com os receptores de serotonina chamados 5-HT3, mas não é uma droga alucinógena. O rizatriptano é usado para tratar enxaquecas, mas 90% de sua estrutura molecular é a mesma do DMT. “É uma molécula de DMT com alguns arbustos”, disse Cozzi.

Uma experiência psicodélica será como um pedido do Starbucks um dia? Onde você pode dizer: “Eu quero uma experiência oceânica sem limites, com alguns visuais do tipo LSD, MDMA pró-socialidade, e eu só tenho 55 minutos antes de voltar ao trabalho”? Os “psicodélicos de precisão” estão em nosso futuro?

 

Doss disse que, embora apoie toda essa pesquisa básica, um foco singular nas drogas o distrai de uma área em que ele está mais interessado: o que os médicos realmente fazem com as pessoas enquanto estão usando as drogas. Isso envolve as próprias interações e protocolos terapêuticos. E mesmo com toda uma série de novos compostos em potencial chegando, ainda não temos comparações diretas dos psicodélicos clássicos, como LSD versus psilocibina.

Existem componentes dos compostos psicodélicos atuais que são muito importantes, disse Olson, e não devem ser ignorados. “Mas a ciência psicodélica nunca realizará sua verdadeira promessa se for aí que pararmos, se não inovarmos além disso”, disse ele.

O futuro imediato ainda se concentrará nos psicodélicos que já conhecemos, mas a próxima geração está se aproximando rapidamente. Quantas drogas psicodélicas existirão? Não está claro e depende do que será descoberto que realmente funciona e como será a demanda do consumidor.

“Como químico medicinal, gostaria de dizer: ‘Não estou tentando tirar [psilocibina] de você”, disse Wallach. “Estou apenas tentando inovar, modificar e descobrir o que mais é possível.”

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