サイケデリック: 治療革命の閾値

神経薬理学 236 (2023) 109610
2023 年 5 月 27 日にオンラインで入手可能
0028-3908/© 2023 著者。 Elsevier Ltd が発行。これは CC BY ライセンス (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

サイケデリック: 治療革命の閾値

まとめ

サイケデリックに関する神経薬理学のこの特別号は、神経薬理学の前号「サイケデリック: 新たな扉、変化した認識」に続く進歩に関するタイムリーかつ包括的な最新情報を提供します。 2018年からの5年間で、サイケデリックに関する基礎研究と臨床研究は目覚ましい進歩を遂げた。
この内容の一部は、米国国立衛生研究所（NIH）が2021年4月から6月にかけて開催したシロシビンに焦点を当てたセミナーシリーズ「NIHサイロシビン研究レクチャーシリーズ」に基づいています。科学者、医師、臨床心理学者、腫瘍学者などの世界的に著名な専門家に加え、患者擁護、法律、政府の科学政策、規制政策などの他の分野の参加者も参加しました。世界的な視点を提供するために、その貢献は、この分野で世界で最も著名な科学者によるレビューによって補完されています。
米国食品医薬品局（FDA）は、2018年に治療抵抗性うつ病（TRD）、2019年に大うつ病性障害（MDD）の治療におけるシロシビンと、同障害の治療におけるMDMAに2つの画期的な治療法の指定を与えた。 MDDおよびTRDだけでなく、がん関連の不安やうつ病、食欲不振、PTSD、物質使用障害などの他の適応症におけるシロシビンの治療的価値を評価する臨床試験が進行中です。そしてさまざまな種類の慢性的な痛み。
寄稿者らの洞察は、サイケデリックを実験室から主流の潜在的な治療法に移行させる基礎科学および応用科学を支援するはずです。これらの新薬の FDA 承認により国際的な関心と取り組みが高まるため、その影響は世界規模に広がります。

1. 『サイケデリック: 治療革命の閾値』のゲスト編集者による序文

サイケデリックに関する神経薬理学のこの 2023 年特別号は、ニューロファーマコロジーが発行した前回の特別号 (サイケデリック: 新たな扉、変化した認識) から 5 年間の進歩に関するタイムリーかつ包括的な最新情報を提供します。 2018年以降、幻覚剤の基礎研究と臨床研究は目覚ましい進歩を遂げたと言っても過言ではありません。

この新しい特集号は主に、米国国立衛生研究所（NIH）が2021年4月22日から6月10日まで開催した、サイケデリック物質に関する一連のセミナー、「サイケデリック物質の研究講演シリーズ」に基づいています。 NIH のサイロシビン」（Xi らによる添付の論説、2023 年を参照）。このイベントには、科学者、医師、臨床心理学者、腫瘍学者など、この分野の世界的に著名な専門家が参加しました。また、患者擁護、法律、政府の科学政策、規制政策を代表する者など、この急速に成長している研究分野の他の専門分野からの参加者もいた。

この特別号は、NIH 講義シリーズプログラム委員会が、講義に基づいてジャーナル用に正式に更新された記事を出版することに関心を示したことを受けて発行されました。サイケデリックの研究開発の状況について世界的な視点を提供するために、NIH 講演シリーズの寄稿は、この分野で世界で最も著名な科学者によって書かれた招待評論によって補完されました。

現在までに、米国食品医薬品局（FDA）はシロシビンに対して 2 つの画期的な治療法指定を与えています。1 つは 2018 年に治療抵抗性うつ病 (TRD) 用、もう 1 つは 2019 年に大うつ病性障害 (MDD) 用です。 2017年には心的外傷後ストレス障害（PTSD）の治療が開始された。MDDやTRDだけでなく、がん、食欲不振、PTSD、物質使用障害、およびさまざまな種類の慢性疼痛。

この特集号の専門家のレビュー集に含まれる新しい知識は、サイケデリックドラッグの開発における進歩と課題について明確かつ批判的な評価を提供することを目的としています。寄稿者の洞察は、米国で最初に評価される可能性が高い戦略に基づいて、サイケデリックドラッグを研究室から主流の潜在的な治療法に移行させる際の基礎および応用科学を支援するように設計されています。新しいサイケデリックベースの医薬品の FDA の承認は必然的に国際的な関心と取り組みを高めることになるため、その影響は世界的なものとなります。

この特別号のレビューは、主に政策、倫理および法的問題、医薬品開発の規制的側面、基礎研究、臨床研究、および治療応用をカバーするセクションに分かれています。

2. 政治、倫理、法的問題

このセクションは、Belouin らのレビューから始まります。 (2022) サイケデリックな医薬品が患者に利用可能になった場合に、その医薬品への公平なアクセスを可能にするために対処する必要がある一連の政策上の考慮事項について。サイロシビンとMDMAは数年以内にFDAの完全な承認を得る可能性があり、他のいくつかの国でも同様の規制当局への申請が同時に検討されている。著者らは、革新的な精神疾患の重要な貢献者としてのサイケデリックドラッグの使用に関するFDAの決定の可能性を見据えて、実践基準、消費者保護、データ標準の開発、アクセスの保護、および地域教育に関連してサイケデリックの安全かつ倫理的な使用について議論しています。健康療法。問題の複雑さを考慮して、著者らは、政府主導の官民パートナーシップを通じて「現実世界の」ハームリダクションの枠組みをどのように共同で構築できるかについて議論している。そこでは利害関係者が関与してベストプラクティスと政策を開発し、普及させ、公衆衛生を守る。

Ortizらは、脆弱な集団におけるシロシビン促進型心理療法の安全な使用を検討している。 （2022年）。脆弱な人々は精神的健康問題という不釣り合いな負担を負っているが、シロシビンに関する臨床文献ではほとんど無視されてきた。著者らは、採用戦略、適切なコミュニケーションと主観的効果の評価、治療提携の構築、多文化的能力、柔軟な研究デザインなど、そのような集団におけるシロシビン促進型精神療法を評価する際の課題と機会を詳述することで、これらの懸念に対処している。

精神医学的適応におけるサイケデリックの使用に関して対処する必要がある新たな倫理的および政治的問題は、Smith and Appelbaum (2022) によって批判的に議論されています。古典的なサイケデリックを認可医薬品として使用することは、これらの強力な薬理学的化合物の使用に基づく証拠の現在の限界に関して、多くの倫理的および政治的課題を引き起こします。これらの問題は、サイケデリックの精神活性特性、規制されていない環境での過去の使用、急速な商品化、米国のスケジュール 1 規制薬物から合法使用に移行する手段と速度によって影響を受けます。

サイロシビンは古典的なサイケデリックの中で最も研究されており、臨床開発と FDA の医薬品承認プロセスの進歩という点でも最も進んでいます。 Marks (2022) は、認可された医薬品として米国でシロシビンを発売することに伴う法的複雑性について説明し、批判的に論じています。サイケデリックに関する州および地方の法律を、非犯罪化、成人向け使用、医療使用、臨床研究、政策分析という 5 つの広範なカテゴリーに分けて取り上げています。

ソーシャルメディアや主流メディアでは、サイケデリックの使用に関するセンセーショナリズム、誇張、誤った情報が現実に流れています。 Sellers and Romach (2023) は、サイケデリックの利点を誇張し、サイケデリックが臨床開発で遭遇した問題を軽視する、医薬品開発者やソーシャル メディア プラットフォームによるしばしば誤解を招く説明を詳述する痛烈な批評を書きました。著者らはまた、高用量の幻覚剤の使用に伴う科学的、臨床的、規制上の課題の多くは、低用量または微量の治療計画によって回避できる可能性があると主張している。さらに、これらの治療オプションは、高用量の集中精神療法モデルよりも論理的に簡単で費用対効果が高く、それによって治療を必要とするすべての人々がサイケデリック療法を利用できる可能性が高まります。

3. 創薬と開発

天然源からのサイケデリックな化合物は、何世紀にもわたって伝統的な治療法で使用されており、従来の医薬品開発への移行により、医薬品の承認と商品化への加速的なルートが提供されました。たとえば、FDAは、動物実験、臨床経験、疫学研究で広範に評価されているいくつかの古典的な幻覚物質（LSD、サイロシビン、MDMAなど）は、薬物乱用に特化した新たな研究の必要性を回避できる可能性があると判断しました。 (カルデロン他、2022)。しかし、古典的なサイケデリックに関連する安全性の懸念は確立されており、医療用の次世代サイケデリックの開発では対処する必要があります。デビッド・ヒールら(2022) 新しい化合物のサイケデリックな特性を検出し、臨床試験での有効性を予測するための非臨床実験的アプローチについて議論しています。彼らは、これらの薬剤候補が臨床開発中およびその後の市販時に人間にもたらす可能性のある安全性と毒性のリスクを評価し、乱用と依存の可能性を評価するためのスクリーニング手順について説明しています。

この議論は、カルデロンらによる医薬品開発中の古典的サイケデリックの乱用の可能性を評価する際の考慮事項のレビューによって補完されています。 （2022年）。これらのサイケデリック化合物は、乱用の可能性が高く、治療用途が確立されていないと推定され、1970 年に米国規制物質法 (CSA) が導入されたときにスケジュール I に入れられました (Henningfield et al., 2022)。 Calderonらによるレビュー。 (2022) は、これらのサイケデリック物質のいずれかが FDA の承認を得た場合、より制限の少ない薬物管理カテゴリーに再分類するための勧告を裏付けるために必要となる実験情報を詳述しています。

ジャック・ヘニングフィールドは、主要な学術機関、国立衛生研究所（NIH）、薬物乱用・精神保健サービス局（SAMHSA）から著名な科学研究者、臨床医、医薬品開発者のグループを集め、薬物乱用・精神保健サービス局（SAMHSA）の総合的な評価を提供しました。新薬申請（NDA）の提出とFDA CSA分類への影響を考慮した場合、サイケデリック物質の乱用の可能性（Henningfield et al., 2022）。著者らはまた、医薬品の研究開発に対する CSA の影響、幻覚剤の承認への道筋、およびその後の米国におけるスケジュール I 規制物質からの再分類についても批判的に評価しています。中枢神経系（CNS）薬の開発で通常採用される人間による乱用の可能性に関する研究は、強力な幻覚作用を持つ新しい幻覚剤候補にとっては問題となる可能性があり、代替戦略について説明されています。

4. 基本的な検索

ウルフら。 (2023) サイケデリック薬物の潜在的な神経生物学的作用を探索するために使用される前臨床モデルと実験的アプローチをレビューしました。この発見は、受容体の標的化やその後のいくつかのシグナル伝達カスケードの活性化など、その即時的な薬理学的効果の根底にある考えられるメカニズムについての洞察を提供します。彼らは、サイケデリックによって引き起こされる症状の永続的な改善に関与する生物学的プロセスについての仮説を立てています。潜在的なメディエーターには、シナプスの構造と機能、ネットワーク接続、遺伝子発現、炎症の抑制の変化が含まれます。サイケデリックドラッグの作用のメカニズムの理解が深まれば、さまざまな治療適応症の開発に役立つでしょう。

一般にセロトニンが炎症促進効果を生み出すと考えられていることから、特定のサイケデリック分子の非常に強力な抗炎症特性は、自然界の大きな謎の 1 つです。 Charles Nichols (2022) は、特定の幻覚剤が末梢組織において強力な抗炎症剤および免疫調節剤であるという、彼の研究グループによる最初の発見について説明しています。著者は、これらのサイケデリックな分子は、ステロイドを節約し、行動レベル以下で効果があり、さまざまな炎症性疾患を治療する可能性がある新しい種類の抗炎症化合物であると提案しています。

ペヨーテサボテン由来のメスカリンは、5000年以上にわたり伝統的な儀式で使用されてきました。メスカリンは最も古い既知の幻覚剤の 1 つですが、比較的研究が不十分で無視されているサイケデリックです。ヴァンヴァコポロウら。 (2022) 前臨床および臨床研究の結果をレビューすることでこのギャップに対処し、メスカリンの行動および向精神作用に加えてその薬理について説明しています。

5. 臨床研究

サイケデリックな薬物は、精神科およびいくつかの非精神科適応症における薬物療法の使用方法に革命をもたらす可能性があります。天然サイケデリックは何千年もの間人間によって摂取され、研究室で広範囲に研究されてきたという事実により、実際には理解していないにもかかわらず、私たちがこれらの化合物について重要なことをすべて理解しているという誤った信念が生まれました。 David Nutt ら (2022) は、現在の知識と研究の将来の方向性の観点から、サイケデリックドラッグを治療薬として評価しています。トランス診断の有効性を示す証拠が増えているため、精神医学における現在の診断および症状に特化したアプローチの再評価が促されています。著者らは、この分野への結果としての大規模投資と製薬会社の拡大について警告している。彼らは、古典的なサイケデリック薬の神経生物学的影響を定義するための信頼できる追加の研究と、改良された新世代のサイケデリック薬の開発の必要性を強調しています。

サイケデリックの複雑な効果の根底にある脳のメカニズムについてはまだ一般的なコンセンサスはありませんが、仮説は主に、脳の高次領域の神経接続をリセットするこれらの薬物の作用に焦点を当てています。 Aquil と Roseman (2022) は、別のアプローチをとり、脳のダイナミクス、経験、サイケデリックの治療効果における感覚の側面の重要性について議論しています。著者らは、サイケデリックによって引き起こされる感覚の変化が、サイケデリックな体験や治療結果を決定する上で基本的な役割を果たしており、単なる「付随現象の副産物」ではないという神経画像研究、薬理学、臨床心理学の研究からの証拠を提示している。

レビュー記事のすべてのコレクションには、この分野の進歩を促進するために、少なくとも 1 つの挑発的で革新的なアイデアが必要です。ロビン・カーハート・ハリスほか(2022) チャネリング、精神病理における可塑性、サイケデリックの治療メカニズムに関する非常に革新的な仮説を発表しました。著者らは、2 つのタイプの可塑性、つまり最初の可塑性、つまり温度またはエントロピー媒介可塑性を表す「TEMP」と、(表現型の安定化を指す)「チャネリング」を区別しています。この論文では、逆境やそれに伴うストレスや不快感への反応として、疎通機構を通じて「病理学的」表現型が発達する、と彼らは提案している。彼らは、TEMP と心理的サポートが、根深いチャネリングに対抗できることを示唆しています。

6. 治療への応用

ジアら。 (2023) サイケデリックが慢性疼痛状態の治療に有益であるかどうかを判断するための初期の研究について議論しています。慢性的な痛みは衰弱をもたらし、人口の大部分の生活に悪影響を及ぼします。さらに、鎮痛剤や非ステロイド性抗炎症薬には反応しないことがよくあります。著者らの提案は、症状の感情的、心理的、機能的要素を治療するための生物心理社会的介入を含む、慢性疼痛管理に対するより総合的なアプローチである。この戦略には、サイケデリック化合物が慢性疼痛に対して規制当局の承認を得るのに十分な効果があるかどうかという疑問に答えるために必要な主要な研究分野が含まれています。

Schindler (2022) は解説の中で、頭痛や慢性疼痛障害の治療におけるサイケデリックドラッグの治療効果に関する証拠を要約しています。従来の治療法と比較して、限られた用量のサイケデリックドラッグによる疾患負担の長期にわたる独特の軽減を考慮して、予防効果に注目が集まっています。片頭痛を治療するための幻覚剤に関する最初の対照臨床研究の結果について、試験の限界も含めて議論します。また、幻覚剤の作用と、頭痛や慢性疼痛障害における神経生物学的病理との重複についても取り上げ、急性影響と長期影響を区別することの重要性を強調しています。安全性の問題も取り上げられており、サイケデリックの歴史的な使用と、新しい未検証の自己投与方法との対比が強調されています。

ロスら。 (2022) 生命を脅かす状態や人生の終末期における精神医学的苦痛や実存的苦痛を治療するための心理療法の補助剤としての幻覚剤の使用について議論しています。これらの患者集団に対して現在使用されている薬物療法や心理療法などの治療法は、効果が限られています。著者らは、サイケデリック研究の第 1 波と第 2 波の有効性結果を検討し、研究と実施の将来の方向性についてコメントしています。

7. 結論

前回のサイケデリック特集号からの 5 年間で、サイケデリックに関する研究は急激に増加し、古典的なサイケデリックを承認された臨床使用に持ち込むためのこの長いマラソンでは、前例のないレベルのベンチャーキャピタル投資が行われました。この特集号の寄稿者は、この急速に進化する薬理学研究分野の貴重かつ包括的な概要を提供してくれました。編集者は、時間と労力、そして素晴らしい貢献をしてくださった著者全員に感謝したいと思います。

編集者: David J. Heal、Sharon L. Smith、Sean J. Belouin、および Jack E. Henningfield。

利息および免除の宣言

David Heal と Sharon Smith は、DevelRx Ltd の株主および従業員です。DevelRx は、精神障害、神経障害、代謝障害を治療するための創薬および開発に関するコンサルティングを提供しています。彼らは、薬物乱用と依存の評価について製薬会社にアドバイスし、規制当局への提出を準備することを専門としています。 DevelRx は、新しい治療法としてサイケデリックやその他の天然産物の開発と承認に関するガイダンスも提供します。デビッド・ヒール教授とシャロン・スミス博士は、この記事の執筆に関して外部からの財政的支援を受けておらず、外部の商業的利益による影響も受けていません。

Jack Henningfield は、新薬申請 (NDA) に対する科学的および規制上のサポートと、サイケデリック物質や新しい化学物質を含む中枢神経系に作用する幅広い物質や製品のリスク管理プログラムを提供する PinneyAssociates, Inc. に雇用されています。代替製剤と投与経路、食物成分の通知、FDA による規制のためのカンナビノイドおよび不燃性タバコ/ニコチン製品の評価。ヘニングフィールド博士は、この記事の執筆に関して外部からの財政的支援を受けておらず、外部の商業的利益はいかなる影響も及ぼしませんでした。

Sean Belouin には申告すべき利益相反はありません。この出版物の意見、見解、および内容は、CAPT 著者 Sean J. Belouin らによるものです。また、米国公衆衛生局、米国保健福祉省、薬物乱用・精神保健サービス局 (SAMHSA)、国立衛生研究所 (NIH)、食品医薬品局 (FDA)、メディケアおよびメディケイド センター (CMS)、米国司法省、麻薬取締局 (DEA)、米国国防総省、米国退役軍人省、世界保健省組織 (WHO)。

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